| Präanalytik | Test mit chromogenem Substrat für Faktor Xa
- Inkubation des Plasmas mit Faktor Xa (im Überschuß)
- Messung der Faktor-Xa-Restaktivität mittels eines chromogenen Substrats für FXa (Farbentwicklung pro Zeiteinheit)
- Ableitung der Anti-FXa-Aktivität des Plasmas aus einem Rohwert (Extinktionskinetik) über eine Fondaparinux-Kalibrationskurve
wichtiger Hinweis:
Bei Substanzen, die als Kofaktor des ATIII wirken, hängt die gemessene Anti-FXa-Aktivität auch von der ATIII-Aktivität des Plasmas ab.
Mittlere steady-state Plasmakonzentration
Ein Referenzwert oder ein therapeutisches Ziel können nicht angeben werden!
Die Bestimmung der Fondaparinux-Konzentration dient primär nicht dazu das Erreichen eines therapeutischen Ziels zu belegen. Es soll Hinweise auf eine mögliche Überdosierung geben.
Erwachsene
In der Tabelle werden die mittleren steady-state-Plasmakonzentrationen zusammengefaßt (Angaben des Herstellers GlaxoSmithKline 11/2010). Erwachsene Patienten hatten einmal täglich 2,5 bis 10,0 mg Fondaparinux als subkutane Injektion erhalten (2). Die steady-state-Werte wurden frühestens am 4. Tag der einmal täglichen Gabe bestimmt. Es erfolgte eine Konzentrationsmessung am vierten Tag vor sowie 1-3 Stunden nach subkutanen Injektion (4). Die maximale Plasma-Konzentration sollte etwa 3 Stunden nach Injektion erreicht werden (2).
Tabelle Mittlere Steady-State Plasmakonzentrationen von Fondaparinux bei erwachsenen Patienten nach einmal täglicher subkutan-Gabe von Fondaparinux.
A: Konzentration bei Abnahme am 4. Tag vor Injektion,
B: Konzentration bei Abnahme am 4. Tag 1-3 Stunden nach Injektion (Angaben von GlaxoSmithKline (4)
Fondaparinux Dosis 2,5 mg n=168 A 0,14 – 0,19 mg/l n=904 B 0,39 – 0,50 mg/l
Fondaparinux Dosis 5,0 – 10 mg n=127 A 0,46 – 0,62 mg/l n=125 B 1,20 – 1,26 mg/l
Ähnliche steady state Plasmakonzentrationen wurden nach sc. Injektion von 4 bzw. 10 mg Fondaparinux (einmal tgl.) von Donat F. et al gemessen (5). |
| Beurteilung | Fondaparinux ist ein synthetisches Pentasaccharid (-> niedrig-molekulares Heparin (LMWH))
Inhibitor des aktivierten Faktor X (FXa): Antithrombin III (ATIII) vermittelte selektive Hemmung des FXa
Inhibition des FXa führt zu einer Verminderung der Aktivierung des Prothrombin-Aktivator-Komplexes (FXa, FV, Phospholipide, Calcium) und somit einer Verminderung der Thrombin-Bildung (2)
Fondaparinux wird nahezu vollständig renal ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt bei nierengesunden Probanden con 13-21h (10). Die Clearance ist bei Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance reduziert (5, 6, 7).
Indikationen zur Verordnung: unbedingt zu beachten sind: Fachinformation, Rote Liste oder drug-information.
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen: unbedingt zu beachten sind: Fachinformation, Rote Liste oder drug-information.
Eikelboom J.W. et al. zeigten in einer Metaanalyse, daß größere Blutungen bei hospitalisierten internistischen und chirurgischen Patienten, die Fondaparinux zur Prävention einer tiefen Beinvenenthrombose erhielten, ein erheblicher Prädiktor für Mortalität sind. Größere Blutungen traten häufiger auf bei Personen, die älter waren, die männlich waren, ein geringeres Körpergewicht oder eine verminderte Kreatinin-Clearance hatten (9).
Antidot: Fondaparinux wird nicht durch Protamin inaktiviert. Bijsterveld et al. konnten zeigen, daß die intravenöse Bolusgabe von rekombinatem Faktor VIIa (90 µg/kg) zu einer Abnahme der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) [von 38,8 ± 5,3 s auf 33,5 ± 4,1 s] und Prothrombin-Zeit [von14,3 ± 0,9 auf 9,2 ± 0,9 s] führt. Die Dauer des Effekts betrug 2 bis 6 Stunden nach der Injektion (6).
Fondaparinux hat weder einen zum Monitoring gereichenden Einfluß auf Routine-Gerinnungstests wie z. B. die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. In höheren Dosierungen kann eine leichte Verlängerung der aPTT auftreten (2, 6, 8).
Ein Monitoring der Fondaparinux-Plasma-Konzentration oder der anti-Xa-Aktivität ist aufgrund der geringen intra- und inter-individuellen Variabilität der Pharmakokinetik (10) von Fondaparinux für die meisten Patienten nicht erforderlich (2, 3, 4).
Die Fondaparinux-Plasma-Konzentrationen können unter Verwendung eines automatisierten chromogenen anti-Xa-Assays erfaßt werden. Dieser ist mit Fondaparinux zu kalibrieren. Das Einheiten-System zur Angabe der Aktivität der Heparine darf nicht auf nicht-Heparin-Präparate wie Fondaparinux generalisiert werden (2). Ein direkter Vergleich der anti-Xa-Aktivitäten dieser Produkte ist nicht möglich. Es soll die Plasmakonzentration, ausgedrückt in gravimetrischen Einheiten [mg/l], bestimmt werden (3).
In einem Dosisbereich von 2 bis 8 mg täglich subkutan verlaufen die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Fondaparinux linear (4). Die pharmakodynamischen Effekte von Fondaparinux, insbesondere die Faktor-Xa-Hemmung, korrelieren gut mit seiner Plasmakonzentration (3, 4, 5).
Wichtig: Die Pharmakonwirkung ist ATIII abhängig (2, 10, 11). Besteht ein AT III-Mangel wird die Fondaparinux-Konzentration falsch niedrig gemessen (8). Eine Interpretation der Meßergebnisse ist dann nicht sinnvoll möglich. |